2023年3月17日，医学院陈亮教授与空军军医大学朱平教授、郑州大学杨静华教授合作，以共同通讯作者在国际顶级学术期刊《Science》上发表题为“Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity”的研究论文。上海大学为论文的共同通讯单位、第二完成单位。

强直性脊柱炎（AS）是一种自身免疫性疾病，其发病机制涉及到人体内新生的自身抗原破坏免疫耐受，从而引发抗原特异性免疫反应，导致多个器官受损。蛋白质的翻译后修饰（PTMs）是一种生物学现象，可以改变蛋白质的结构和功能，从而引发新生抗原（neoantigen）的产生，进而激发自身免疫反应。之前的研究已经证实，瓜氨酸修饰肽是类风湿关节炎自身免疫反应的一个重要来源。然而，AS产生新生抗原及自身免疫反应的分子机制仍不为人们所知。

该研究首次发现并鉴定了一种全新的蛋白质翻译后修饰（PTM）——半胱氨酸羧基乙基化修饰。当半胱氨酸与3-羟基丙酸（3-HPA）结合形成硫醚键时，就会产生半胱氨酸羧乙基化修饰，这一反应需要由胱硫醇β合酶催化。在这些修饰中，整合素96位半胱氨酸（ITGA2B-96Cys）的羧乙基化修饰激活了溶酶体降解途径，产生羧乙基化ITGA2B修饰肽，并增强了HLA-DR4复合物中该修饰肽的募集。这种修饰肽是CD4+ T细胞反应敏感的新生抗原，可引起人类白细胞抗原（HLA）免疫反应。该研究结果揭示了AS自身免疫病发病的全新分子机制。

此外，该研究还发现半胱氨酸羧乙基化修饰是代谢产物3-HPA引起的一种新型蛋白修饰形式。羧乙基化修饰的ITGA2B能够诱导AS产生修饰型新生抗原，从而导致特异性自身免疫反应。本研究提供了一种系统的方法策略—“差异修饰蛋白-修饰型新生抗原”，为攻克重大自身免疫病提供了新的思路。此研究首次揭示了自身免疫病的致病新机制和新理论，为代谢物修饰形成新生抗原、诱发自身免疫病的病因病理学研究奠定了至关重要的基础。与此同时，该研究对于建立AS等免疫病自身抗原特异性筛查和针对性治疗策略具有重大意义。

同期，Science杂志还发表了一篇专门评述文章：Autoimmunity to the modified self。该评论特别指出，大量研究已经发现翻译后修饰在炎症和代谢过程中被广泛监测到，自身蛋白PTM是自身免疫的重要来源。随着技术的不断进步和研究的深入，有望发现更多的诱导自身免疫反应的PTM。

（文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg2482）

此前，在2023年1月12日，陈亮教授作为通讯作者，与空军军医大学朱平教授，边惠洁教授，深圳市第三人民医院刘映霞教授，卢洪洲教授合作，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=38）在线发表题为“Immunological and metabolic characteristics of the Omicron variants infection”的研究论文，系统地研究了Omicron变异感染的免疫和代谢特征。

在这项研究中，通过对MHC结合肽段的质谱分析，发现Omicron变体的刺突蛋白可以产生额外的CD8+ T细胞表位，并诱导强烈的CD8+ T细胞反应。研究还发现，加强疫苗接种可以增加交叉记忆CD8+ T细胞对Omicron的反应。代谢调节组分析显示，超微特异性T细胞具有促进记忆性T细胞反应的代谢特征。同时，记忆CD8+ T细胞存在于Omicron刺激的外周血单个核细胞(PBMCs)中。此外，研究还发现，CD147是Omicron变体的受体，CD147抗体可以抑制Omicron的感染。在人CD147转基因小鼠模型中，CD147介导的Omicron感染会诱导渗出性肺泡肺炎。该研究表明疫苗增强剂和受体阻断抗体是对抗Omicron变异的两种有效策略。

该研究的发现进一步增强了对Omicron变异株的免疫、病理和代谢机制的理解。这些机制可能解释了Omicron的临床症状，并表明疫苗增强剂可以有效地保护宿主免受SARS-CoV-2变体感染。因此，该研究为持续评估未来病毒变异如何逃避抗体和T细胞免疫反应提供了证据，这也进一步证明了通用受体阻断药物的开发是非常必要的。

（文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01265-8）

陈亮教授长期从事免疫与生物信息学等交叉学科领域研究，在T细胞特异性免疫、T细胞治疗等方面取得系列重要发现，代表性成果发表在Science、STTT、Nature Cell Biology、Nature Immunology、Journal of Immunology等国际医学及免疫学顶级杂志。