珊瑚活性萜类成分的生物合成研究是国际上近年来才开始的前沿和热点研究领域。继去年上海大学医学院郭跃伟团队与合作者首次报道非柔性Eunicellane型二萜合酶MicA的生物合成机制（Nat. Commun. 2024, 15, 5940），近日，郭团队与烟台新药创新山东省实验室、中科环渤海高研院海洋药物研究中心的徐宝福团队在珊瑚萜类的生物合成领域研究又取得重大进展，作为共同通讯作者，联合中国科学院上海免疫与感染研究所的王程远团队以及中山大学的巫瑞波团队，在国际顶级期刊《Science Advances》上发表了题为“Mining coral-derived terpene synthases and mechanistic studies of the coral biflorane synthase”的研究论文。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adv0805

萜类化合物在医药领域具有重要意义，许多重要的临床药物如紫杉醇、青蒿素以及化妆品抗炎成分伪蕨素都源自萜类化合物。其中，海洋无脊椎动物软珊瑚是萜类化合物最重要的来源之一，迄今为止，郭跃伟教授团队已从我国南海软珊瑚中分离鉴定出了超过2000个萜类化合物，其中许多具有新颖复杂的碳骨架和多方面显著的生物活性。然而，海洋珊瑚来源天然产物研究仍然面临着资源濒临灭绝，药源分子供应难以维系难题。随着合成生物学的快速发展，通过生物合成途径解析和异源表达实现目标产物的持续高效生产，已成为解决天然产物药源供应问题的重要手段。

研究团队对公开的柳珊瑚Paramuricea clavata基因组进行了深入挖掘，成功发现了一种新型biflorane合酶PcTS1，并对其催化机制进行了详细研究。

图1 柳珊瑚P. clavata中萜类合酶的挖掘和活性表征

为了深入理解PcTS1的催化结构基础，研究人员对PcTS1进行了晶体结构解析，经过蛋白纯化和晶体培养，最终成功获得了PcTS1的蛋白晶体，并解析出了其单晶结构（分辨率为3.5 Å，PDB ID: 8ZWZ）。这是目前第二例海洋来源蛋白晶体的报道，有助于研究人员对海洋来源萜类合酶催化结构基础的理解，为后续研究中的工程改造奠定基础。

图2 PcTS1的蛋白结构

在解析PcTS1催化机制的基础上，研究团队还对该酶进行了工程改造，通过特定氨基酸的突变，可以有效地改变关键氨基酸与底物的相互作用，从而调控催化路径，生成新的产物。这一研究成果为酶的定向进化和小分子药物的设计提供了新的思路。

图3 PcTS1的突变研究

该研究首次完成了对海洋软珊瑚来源的Biflorane二萜的生物合成酶的发现及其合成机制研究，标志着我国在该领域取得重大突破，填补了国内空白，为海洋珊瑚萜类化合物的生物合成研究开辟了新的方向，为解决多年以来的海洋珊瑚活性化合物的来源问题提供了新的解决方案，即通过生物合成研究实现海洋珊瑚活性化合物的异源高效生产。

郭跃伟，上海大学教授，博士生导师，国家杰出青年，中科院“百人计划”、首批“新世纪百千万人才工程”国家级人选、国务院“政府特殊津贴专家”奖励及称号、上海市“优秀学科带头人”，2023年6月加入上海大学医学院。郭教授长期致力于中国海洋生物中生物活性成分的研究，取得了系统和创新的成果，在国际著名学术期刊（Chem Rev., Nat. Prod. Rep., Nat. Common., Sci. Adv., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Letts.等）发表多篇研究论文，研究工作达到了国际先进水平。